Методы прогнозирования оптимальных доз инсулина для больных сахарным диабетом I типа. Обзор # 04, апрель 2009



Скачать 320.48 Kb.
страница1/3
Дата17.02.2017
Размер320.48 Kb.
Просмотров144
Скачиваний0
  1   2   3

Методы прогнозирования оптимальных доз инсулина для больных сахарным диабетом I типа. Обзор


# 04, апрель 2009

авторы: Гоменюк С. М., Емельянов А. О., Карпенко А. П., Чернецов С. А.



УДК 519.6

МГТУ им. Н.Э. Баумана, 105005, Москва, 2-я Бауманская ул., д.5.,

ФГУ «Эндокринологический научный центр», 117036, г.Москва, ул. Дм.Ульянова, д.11

s.gomenyuk@gmail.com,

serge.a.ch@gmail.com

endiab@mail.ru

karpenko@nog.ru

 

Введение

Сахарный диабет 1 типа - это метаболическое заболевание, вызванное абсолютным дефицитом секреции инсулина и характеризующееся неспособностью организма поддерживать уровень глюкозы в крови (BG - Blood Glucose) в целевом интервале 4-6 ммоль/л – в обычном состоянии и до 9 ммоль/л - после еды. Диабет представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором разрушаются β-клетки поджелудочной железы, отвечающие за секрецию инсулина. Диабет вызывает множество опасных осложнений, избежать которые можно только путем контроля уровня BG и его удержания в физиологичном интервале [1].

В настоящее время разработаны препараты (генноинженерные человеческие инсулины), которые могут симулировать действие эндогенного инсулина, вырабатываемого b-клетками здоровой поджелудочной железы. По своим временным характеристикам (времени пика активности, а также временам начала и окончания действия с момента введения) инсулины делятся на перечисленные ниже типы:

·               аналоги  инсулина ультракороткого действия (rapid-acting) – начало действия через 5-15 минут после введения, окончание действия – через 3-4 часа;

·               инсулины короткого действия (short-acting) – начало действия через 30 минут после введения, окончание действия – через 5-8 часов;

·               инсулины продленного действия (long-acting) – начало действия через 1-3 часа после введения, окончание действия – через 16-24 часов.

Заметим, что продолжительность действия инсулина, который вырабатывается b-клетками здорового человека равна примерно 30 минутам. В отличие от эндогенного инсулина, который сразу попадает в кровь, искусственные инсулины вводятся в подкожно-жировую клетчатку пациента. Этим обстоятельством в значительной мере объясняет столь существенное различие в продолжительности действия естественного и искусственных инсулинов.

На значения уровня BG влияет множество факторов, которые можно разделить на следующие 4 группы:

·         предсказуемые факторы;

·         слабопредсказуемые факторы;

·         факторы, влияние которых практически невозможно рассчитать;

·         случайные факторы.



1). Предсказуемые факторы. Влияние предсказуемых факторов на значения уровня BG можно прогнозировать с достаточно высокой точностью (хотя имеют место небольшие индивидуальные вариации чувствительности пациента к этим факторам). Действие предсказуемых факторов почти не зависит от остальных факторов. Основные предсказуемые факторы перечислены ниже.

·               Базовая потребность в инсулине – это необходимое количество инсулина, которое при отсутствии факторов, повышающих или понижающих уровень глюкозы, обеспечивает ее постоянный уровень. Базовая потребность определяется экспериментально методом проб и ошибок.

·               Введение дозы инсулина (понижает уровень BG).

·               Прием пищи (точнее – прием углеводсодержащей пищи). Прием пищи повышает уровень BG и приводит к дополнительной потребности в инсулине. Эта потребность обычно полагается пропорциональной количеству хлебных единиц (ХЕ=12 г углеводов) в пище.



2). Слабопредсказуемые факторы. Влияние слабопредсказуемых факторов на уровень BG можно прогнозировать, но на эти факторы существенное влияние оказывают другие факторы. Наиболее существенным слабопредсказуемым фактором является физическая нагрузка. Влияние этого фактора зависит непосредственно от уровня BG: при низких и нормальных значениях уровня BG физическая нагрузка снижает уровень BG, а при высоких – повышает.

3). Факторы, интенсивность которых и/или влияние на уровень BG невозможно оценить. К таким факторам относятся, прежде всего, эмоции и погода (жаркая погода может, как повышать, так и понижать уровень BG).

4). Случайные факторы. Влияние на уровень BG каждого из случайных факторов невелико, но некоторые их комбинации могут существенно искажать влияние на уровень BG предсказуемых факторов.

Таким образом, оптимальные типы и дозы искусственного инсулина (далее - инсулина) зависят от многих факторов. Подбор этих типов и доз является сложной задачей, с которой могут справиться далеко не все пациенты. Для решения указанной задачи созданы системы непрерывного измерения уровня BG – Continuous Glucose Monitoring Systems (CGM-системы), а также системы непрерывного подкожного введения инсулина (инсулиновые помпы – insulin pumps). При этом различают «базальный» (basal) график (профиль) введения инсулина, который обеспечивает фоновое значение уровня BG, и «болюсный» (bolus) профиль, обеспечивающий дополнительное введение инсулина, как реакцию на прием пищи или на гипергликемию (превышение уровнем BG верхней границы целевого интервала). При реализации базального профиля введение инсулина производится импульсами минимально возможного объема (определяется конструкцией помпы), частота которых определяется требуемой скоростью введения. При реализации болюсного профиля введение инсулина также осуществляется в импульсном режиме.



                На основе CGM-систем и инсулиновых помп разработаны и интенсивно разрабатываются системы автоматического управления (САУ) уровнем глюкозы в крови пациента. Центральной проблемой при разработке таких систем является проблема синтеза алгоритмов, обеспечивающих автоматическое определение требуемых доз инсулина. Указанные алгоритмы могут быть построены на основе классической теории автоматического управления, на основе теории нечетких множеств, на основе нейронных сетей, а также на основе комбинаций указанных подходов.

                В работе дается обзор математических моделей динамики инсулина и глюкозы в теле пациента, используемых в САУ уровнем глюкозы в крови пациента. Приводится также обзор нейросетевых алгоритмов прогнозирования доз инсулина. Рассмотрены наиболее известные САУ уровнем глюкозы в крови пациента.

 

1.     Математические модели динамики инсулина и глюкозы



1.1.   Модели на основе обыкновенных дифференциальных уравнений
1.1.1. Модель Бергмана (M.N.Bergman) [2]. Среди математических моделей динамики инсулина и глюкозы в теле пациента, построенных на основе обыкновенных дифференциальных уравнений (ОДУ), наиболее известна минимальная модель Бергмана. Модель представляет собой систему ОДУ 3-го порядка

http://technomag.edu.ru/data/371/686/1234/image001.gif                                                  (1)

 

Здесь приняты следующие обозначения: http://technomag.edu.ru/data/369/686/1234/image002.gif - время; http://technomag.edu.ru/data/375/686/1234/image003.gif – концентрация глюкозы в крови; http://technomag.edu.ru/data/373/686/1234/image004.gif – концентрация инсулина в крови; http://technomag.edu.ru/data/379/686/1234/image005.gif – вспомогательная переменная, описывающая зависимость концентрации инсулина в крови от количества поглощенной глюкозы; http://technomag.edu.ru/data/377/686/1234/image006.gif базовый уровень глюкозы в крови (гликемия); http://technomag.edu.ru/data/383/686/1234/image007.gif  базовый уровень инсулина в крови; http://technomag.edu.ru/data/381/686/1234/image008.gif известные константы;



http://technomag.edu.ru/data/291/686/1234/image009.gif

Недостатком модели (1) является ее некорректность – неустойчивость при некоторых условиях.



1.1.2. Модель Стариса (J.Sturis) [2]. Основываясь на двух отрицательных обратных связях, описывающих поглощение глюкозы инсулином и выделение инсулина поджелудочной железой в зависимости от количества поступившей глюкозы, Старис с соавторами разработали математическую модель, которая описывается системой ОДУ 6-го порядка

http://technomag.edu.ru/data/289/686/1234/image010.gif                     (2)

           



 

 

 



 

В системе ОДУ (2) приняты следующие обозначения: http://technomag.edu.ru/data/375/686/1234/image003.gif – масса глюкозы в крови; http://technomag.edu.ru/data/295/686/1234/image011.gif, http://technomag.edu.ru/data/293/686/1234/image012.gif – масса инсулина в крови и межклеточном пространстве соответственно; http://technomag.edu.ru/data/299/686/1234/image013.gif, http://technomag.edu.ru/data/297/686/1234/image014.gif скорости диффузии инсулина в плазме и межклеточном пространстве соответственно; http://technomag.edu.ru/data/303/686/1234/image015.gif – параметр, определяющий последние скорости; http://technomag.edu.ru/data/301/686/1234/image016.gif, http://technomag.edu.ru/data/275/686/1234/image017.gif – временные константы, характеризующие понижение концентрации инсулина в крови и межклеточном пространстве соответственно; http://technomag.edu.ru/data/273/686/1234/image018.gif, http://technomag.edu.ru/data/279/686/1234/image019.gif, http://technomag.edu.ru/data/277/686/1234/image020.gif – дополнительные переменные, определяющие временные задержки распространения инсулина; http://technomag.edu.ru/data/283/686/1234/image021.gif – функция, моделирующая выработку инсулина поджелудочной железой; http://technomag.edu.ru/data/281/686/1234/image022.gif, http://technomag.edu.ru/data/287/686/1234/image023.gif, http://technomag.edu.ru/data/285/686/1234/image024.gif – функции, моделирующие поглощение глюкозы различными частями тела (f2 – нервными клетками и клетками мозга, f3, f4 – клетками мышц и жировыми клетками); http://technomag.edu.ru/data/323/686/1234/image025.gif – функция моделирующая расщепление глюкозы и вывод продуктов расщепления в печень. http://technomag.edu.ru/data/321/686/1234/image026.gif - время расщепления глюкозы.

            Здесь и далее величина http://technomag.edu.ru/data/327/686/1234/image027.gif представляет собой начальное значение уровня BG;

1.1.3. Компартментная модель [3] состоит из трех подмоделей, образующих систему ОДУ

http://technomag.edu.ru/data/325/686/1234/image028.gif                   (3)

           

 

 

 



 

Модель подкожного всасывания инсулина описывает динамику инсулина в подкожной ткани и представляет собой трехкомпартментальную модель, в которой компартментами являются уровни инсулина http://technomag.edu.ru/data/331/686/1234/image029.gif.

            Модель глюкозного метаболизма описывает динамику BG - однокомпартментальная модель с компартментом «уровень глюкозы» http://technomag.edu.ru/data/329/686/1234/image030.gif.

            Модель движения глюкозы из крови в подкожную ткань - однокомпартментальная модель с компартментом «уровень глюкагона» http://technomag.edu.ru/data/335/686/1234/image031.gif.

            В уравнениях (2) приняты следующие обозначения: http://technomag.edu.ru/data/333/686/1234/image032.gif; http://technomag.edu.ru/data/307/686/1234/image033.gif, http://technomag.edu.ru/data/305/686/1234/image034.gif – сигмоидальные функции, описывающие распространение и поглощение глюкозы и инсулина в организме пациента; http://technomag.edu.ru/data/311/686/1234/image035.gif – измеренный уровень инсулина в плазме (plasma insulin); http://technomag.edu.ru/data/309/686/1234/image036.gif – измеренный уровень отработанного инсулина (liver insulin); http://technomag.edu.ru/data/315/686/1234/image037.gif – измеренный уровень промежуточного инсулина (interstitial insulin); http://technomag.edu.ru/data/335/686/1234/image031.gif – уровень глюкагона; http://technomag.edu.ru/data/329/686/1234/image030.gif – уровень BG; http://technomag.edu.ru/data/313/686/1234/image038.gif – тестовые входы (уровни инсулина и глюкозы в крови); http://technomag.edu.ru/data/319/686/1234/image039.gif – известные константы.

            Таким образом, компартментами модели являются переменные http://technomag.edu.ru/data/317/686/1234/image040.gif. Вхождение переменных, стоящих под знаком производных в правые части уравнений, обеспечивает связь между компартментами и, тем самым, между указанными подмоделями.



                Замечание. Компартментальное моделирование распространено в медицине и биологии. Компартмент — это некоторое количество вещества, выделяемое в биологической системе и обладающее свойством единства, поэтому в процессах транспорта и химических преобразований его можно рассматривать как целое. Например, в качестве особых компартментов рассматривают весь кислород в легких, всю углекислоту в венозной крови, количество введенного препарата в межклеточной жидкости, запас гликогена в печени и т.п. Модели, в которых исследуемая система представляется в виде совокупности компартментов, потоков вещества между ними, а также источников и стоков всех веществ, называются компартментальными.

1.1.4. Модель Никита (K.S.Nikita) и др. [4] включает в себя 3 следующих модели, которые в совокупности описывают уровень содержания BG:

·               модель поглощения инсулина ультракороткого действия (http://technomag.edu.ru/data/227/686/1234/image041.gif);

·               модель поглощения инсулина короткого действия (http://technomag.edu.ru/data/225/686/1234/image042.gif);

·               модель распространения углеводов (http://technomag.edu.ru/data/231/686/1234/image043.gif).

Модели http://technomag.edu.ru/data/227/686/1234/image041.gif, http://technomag.edu.ru/data/225/686/1234/image042.gif описывают концентрацию BG, а модель http://technomag.edu.ru/data/231/686/1234/image043.gif отвечает за изменение концентрации глюкозы, обусловленное приемом пациентом углеводов с пищей. Модели http://technomag.edu.ru/data/227/686/1234/image041.gif, http://technomag.edu.ru/data/225/686/1234/image042.gif задаются одним и тем же ОДУ

http://technomag.edu.ru/data/229/686/1234/image044.gif,                                                          (4)

где http://technomag.edu.ru/data/235/686/1234/image045.gif - время всасывания половины введенного инсулина; http://technomag.edu.ru/data/233/686/1234/image046.gif - количество введенного инсулина; http://technomag.edu.ru/data/239/686/1234/image047.gif – известные константы; http://technomag.edu.ru/data/237/686/1234/image048.gif – объем распределения введенного инсулина.

Для модели http://technomag.edu.ru/data/231/686/1234/image043.gif используется уравнение

http://technomag.edu.ru/data/211/686/1234/image049.gif,                                                       (5)

где http://technomag.edu.ru/data/209/686/1234/image050.gif - функция переваривания пищи кишечником, http://technomag.edu.ru/data/215/686/1234/image051.gif – коэффициент всасывания глюкозы, http://technomag.edu.ru/data/213/686/1234/image052.gif – количество потребленной глюкозы.



                1.1.5. Модель [5] включает в себя 5 следующих моделей в виде ОДУ: 

·               модель http://technomag.edu.ru/data/219/686/1234/image053.gif динамики инсулина ультракороткого действия;

·               модель http://technomag.edu.ru/data/217/686/1234/image054.gif динамики инсулина короткого действия;

·               модель http://technomag.edu.ru/data/223/686/1234/image055.gif динамики инсулина среднего действия;

·               модель http://technomag.edu.ru/data/221/686/1234/image056.gif динамики инсулина продленного действия;

·               модель http://technomag.edu.ru/data/259/686/1234/image057.gif динамики всасывания углеводов, поступивших с пищей.

            Здесь модели http://technomag.edu.ru/data/257/686/1234/image058.gifhttp://technomag.edu.ru/data/263/686/1234/image059.gif описываются уравнением (4), модель http://technomag.edu.ru/data/259/686/1234/image057.gif- уравнением (5). Модели http://technomag.edu.ru/data/257/686/1234/image058.gifhttp://technomag.edu.ru/data/263/686/1234/image059.gif отличаются друг от друга только значениями констант, зависящих от типа инсулина.

1.2.   Модели на основе ОДУ с запаздывающим аргументом

1.2.1. Модель Энгельборга (K.Engelborghs) [2] основана на модели Стариса и существует в двух вариантах.

Первый вариант модели Энгельборга (см. (2)) описывает динамику инсулина, учитывая только временные задержки между выработкой инсулина и расщеплением глюкозы:



http://technomag.edu.ru/data/261/686/1234/image060.gif                           (6)

Здесь http://technomag.edu.ru/data/267/686/1234/image061.gif - временная задержка между выработкой инсулина и расщеплением глюкозы, http://technomag.edu.ru/data/265/686/1234/image062.gif - величина, обратная скорости уменьшения количества инсулина в крови. Важной особенностью модели (6) является ее устойчивость.

Во втором варианте модели Энгельборга предпринята попытка моделировать динамику распространения инсулина при его инъекции. Однако при этом авторы модели делают допущение о том, что функция, моделирующая инъекцию инсулина, совпадает с функцией распространения естественного инсулина http://technomag.edu.ru/data/271/686/1234/image063.gif. Модель имеет вид

http://technomag.edu.ru/data/269/686/1234/image064.gif

где http://technomag.edu.ru/data/243/686/1234/image065.gif - весовой коэффициент, определяющий степень влияния естественного и искусственного инсулина , http://technomag.edu.ru/data/241/686/1234/image066.gif -временная задержка выработки естественного инсулина.  




Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3


База данных защищена авторским правом ©nethash.ru 2017
обратиться к администрации

войти | регистрация
    Главная страница


загрузить материал